张居正于隆庆六年高拱被逐后柄国，对王世贞继续关照。先于湖广乡试时派他去主考，并写信给湖广巡抚舒念庭推荐他的才学：“新任王廉宪凤洲，娴于文辞，委以程试之作，必能代劳，有裨盛典。”
可惜王世贞不领情，他之志向在于翰林兰台，欲修国史。此前已经多次向张居正表达过这个愿望，然而张居正作为柄国元辅，也有利用王世贞文坛盟主的身份，向天下士人宣示开明政治，人才俱能得用的政风，因此仍安排他任实官。
短短三年，张居正先后安排王世贞任湖广按察使、不到一年又转京官太仆寺卿——万历三年初又转外官，任郧阳巡抚，下一步迎接王世贞的，就是尚书、入阁的通天坦途。
但是张居正的俏媚眼做给了瞎子看，王世贞此时飘了，他自负天下之才，却无治政之心。在任内极其草率的处理了郧阳士子许仕彦的土地纠纷案，而许士彦背后站着张居正的小舅子王化，被王世贞一起收拾了，相当于给张居正上了眼药。
张居正当时以王凤洲文人之性发作的角度看待此事，还专门写信给王世贞，替家人做了些解释工作，同时也理解王世贞，表示他做的没错。
今年五月，湖广地震，郧阳也
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</ter>在其内。令天下人不解的是，王世贞在徐府退田事闹得沸沸扬扬之际，竟然上《地震疏》，报告灾情的同时，对张居正进行攻击，暗指权臣秉政专权，是天下灾异四起的根源。
奏章被朱翊钧留中，张居正也没跟皇帝说什么。但随即朝廷即雷霆大作，王家被连根拔起，一蹶不振。
此时遭受灭顶之灾的王世贞自问，自己当时的奏疏，是要报答徐阶当年为王忬平反的恩情，还是嫉恨张居正以致于失去了理智？还是兼而有之？他自问不可得，身边的王世懋就更不能知道自家哥哥为什么突然犯浑了。
此时听王世懋的指摘，王世贞懊丧欲死。堂堂文坛魁首，卖弄文字，一本倾家，早成天下笑柄。若张居正构陷他家倒也罢了，留的清白之名在，家族总有复起的一日。
然而，《皇明南京日报》的连续曝光，绘声绘色的描述他家参与民变的详情，连串联之间的对话都如实刊登了——这家声已经顶风臭了十里远，王家还有什么本钱翻身？
其实，王世贞此时冤枉了张居正，整个松江民变案的处置，张居正参与的根本不多。
张居正所能做的，只是保住徐阶。他也张开不嘴再来保王世贞，否则必遭皇帝猜忌——老师、同年都保了，你张居正党同伐异，意欲何为？
更何况王世贞脑子抽风，主动与张居正交恶，张居正没落井下石就算对得起他。而对朱翊钧来说，他判断王世贞这是吃香了嘴，清流么——专以诋毁当政为能，来赚他的高名，朱翊钧后世见得多了，满网的“公知”尽是这般货色。
所以翻掌压下，给江南以及天下士林打个样子，不管你是三品高官，还是士林领袖，只要你阻碍了朝廷的新政，欲在江南以结社、邀名乃至操纵民意来阻挠大政，一律碾为齑粉。
听着风雨大作的王世贞，羞愧之下又流下两行眼泪。王世懋怕他想不开寻短见，又劝道：“大哥也不必自责，此案在海瑞纠察的时候，还有徐家和庄家两家，只恨咱家没长眼，没有这两家精乖。”
不提这两家还罢了，提起这两家，王世贞满嘴苦涩。徐家老匹夫的反戈一击，将获罪四家埋进土坑里不说，还没损失什么名声——徐阶的断尾求生之计起效，这江南舆论没有认为徐家参与奴变的。若真参与了，还能被饥民打进家里，差点没跑出去？